Ocena ryzyka i kontrola w wytycznych dotyczących e

1. Wprowadzenie

Międzynarodowa Rada ds. Harmonizacji wymagań technicznych dotyczących używania ludzi (ICH) sformułowano wytyczne regulacyjne dotyczące zanieczyszczeń elementarnych w produktach leczniczych. W Japonii opublikowano go jako „Uwaga dotycząca wytycznych dotyczących zanieczyszczeń żywiołowych w farmaceutycznych” (Powiadomienie Yakushokinsahatsu nr 0930-4 z działu oceny i licencjonowania, Biuro Bezpieczeństwa Pharmaceutical and Food Bezpieczeństwo, Ministerstwo Zdrowia, Pracy i Wellare [MHLW], z 30 września 2015 r.). Drugi suplement japońskiej farmakopei (JP) XVII (powiadomienie MHLW nr 49, z dnia 28 czerwca 2019 r.), Opublikowane kilka lat temu, obejmuje ogólne informacje „kontrola zanieczyszczeń żywiołowych w produktach leczniczych” zgodnie z wytycznymi. Ponadto JP XVIII, ogłoszony w czerwcu 2021 r., Zawiera dodatkowy przepis dla ogólnych powiadomień o kontroli zanieczyszczeń żywiołowych oraz zmianę w ogólnych testach, procesach i aparatach. Aktualizacje zostały podsumowane poniżej.

Ocena ryzyka produktu, ważne zadanie w kontroli zanieczyszczeń żywiołowych, a jego procedury są następnie opisane krótko. Przykładowe podejście do oceny ryzyka opisano poniżej.

2. Aktualizacje w JP XVIII

JP XVIII nowo włączył kontrolę czystości elementarnych na podstawie powiadomienia ogólnego 34, wymagając od produktu narkotykowego notowanego na liście JP zgodnie z przepisami dotyczącymi zanieczyszczeń elementarnych w testach ogólnych JP, procesach i aparatach. Produkty narkotykowe, substancje narkotykowe i dodatki oraz inne elementy są zobowiązane do spełnienia wymagań dotyczących kontroli zanieczyszczeń w oparciu o wytyczne w ciągu 36 miesięcy po egzekwowaniu powiadomienia (do czerwca 2024 r.).

Postanowienia testów zostały opracowane poprzez połączenie sekcji 2.66, „zanieczyszczenia żywiołów” w testach ogólnych, procesach i aparatach oraz „kontrola zanieczyszczeń żywiołowych w produktach leczniczych” w informacjach ogólnych. Treść odzwierciedla modyfikacje dopuszczalnej dziennej ekspozycji na chrom, które pojawiły się w ICH Q3d „Uwaga dotycząca zmiany wytycznych dotyczących zanieczyszczeń elementarnych w farmaceutyce (Yakuseiyakushatsu nr 0626-1 od dyrektora ds. Oceny leków i licencjonowania Biuro bezpieczeństwa i zdrowia środowiska, MHLW, z 26 czerwca 2020 r.).

Biorąc pod uwagę, że minęło 36 miesięcy po ogłoszeniu wytycznych, zdecydowano, że istniejące produkty lecznicze są zawarte w zakresie wytycznych. Oczekuje się, że ocena i kontrola zanieczyszczeń elementarnych będzie coraz bardziej podkreślana.

Wytyczne dotyczące zanieczyszczeń ICH ICH ma zastosowanie do nowych produktów leczniczych, gdy stosuje się nowe leki i marketing, podczas gdy produkty lecznicze na receptę inne niż te wymienione w JP podlegają podobnej kontroli zgodnie z rozszerzonym zakresem zastosowania niniejszego powiadomienia o wytycznych wytycznych Zgodnie z „notatką dotyczącą obchodzenia się z zanieczyszczeniami żywiołowymi w lekach etycznych” (powiadomienie Yakuseiyakushinhatsu nr 1228-7, z dnia 28 grudnia 2020 r.).

3. Ocena ryzyka

Proces oceny ryzyka zanieczyszczeń elementarnych jest wykonywany w następujących etapach:

Identyfikacja
Zidentyfikuj potencjalne źródła zanieczyszczeń żywiołowych i ich drogi do produktów leczniczych

Ocena
Oceń zanieczyszczenia elementarne w produkcie leku poprzez porównanie ich zaobserwowanych lub przewidywanych wartości i dozwolonych wartości dziennej ekspozycji (PDE)

Podsumowanie
Wyniki oceny ryzyka zostały podsumowane i udokumentowane. Następnie rozważa się, czy procedury kontrolne są odpowiednie, czy też konieczne są dalsze procedury kontrolne.

Kroki te są iterowane w celu ustalenia odpowiednich procedur kontrolnych.

3.1. Identyfikacja źródeł zanieczyszczeń żywiołowych

Poniżej znajdują się potencjalne źródła zanieczyszczenia zanieczyszczeniami elementarnymi, które należy wziąć pod uwagę w procesie produkcyjnym dla produktu leczniczego:

Zanieczyszczenia resztkowe z pierwiastków, które zostały celowo dodane podczas produkcji składników produktów leczniczych, takich jak substancje i substancje lecznicze (np. Katalizatory)
Zanieczyszczenia elementarne, które nie są celowo dodawane do substancji leczniczej, wody lub substancji substancji i są potencjalnie w tym miejscu

Zanieczyszczenia elementarne, które są potencjalnie wprowadzane do substancji leczniczej i/lub produktu leczniczego z urządzeń produkcyjnych.

Zanieczyszczenia elementarne, które mogą zostać wypłukane do substancji leku i produktu leku z systemów zamykania pojemników.

Rysunek 1 pokazuje elementy procesu produkcyjnego produktu lecznika. W ocenie ryzyka należy wziąć pod uwagę, że ilości zanieczyszczeń elementarnych z potencjalnych źródeł w każdym komponencie mogą wpływać na całkowitą ilość zanieczyszczeń elementarnych w produkcie narkotykowym.

Istnieją dwa powszechne podejścia do oceny ryzyka: „podejście składowe”, które koncentruje się na zanieczyszczeniach elementarnych w różnych składnikach oraz „podejściu do produktu leczniczego”, które koncentruje się na zanieczyszczeniach elementarnych w gotowym produkcie. Źródła zanieczyszczenia i inne czynniki, które należy wziąć pod uwagę w podejściach, pokazano na rycinie 2. W odniesieniu do tych źródeł zanieczyszczenia, dane dowodowe, takie jak opublikowane dokumenty i informacje i wyniki testów odpowiednich dostawców, w celu zidentyfikowania zanieczyszczeń o wysokich uderzenie.

3.2. Ocena zanieczyszczeń elementarnych (konwersja między wartościami PDE i maksymalne dopuszczalne stężenie)

Po zidentyfikowaniu źródła zanieczyszczenia i elementów docelowych indywidualne zanieczyszczenia elementarne w produkcie leku są oceniane poprzez porównanie obserwowanych lub przewidywanych wartości i ustalonych wartości PDE. Wytyczne opisują cztery metody konwersji wartości PDE na maksymalne dopuszczalne stężenia przed porównaniem ich z obserwowanymi lub przewidywanymi wartościami: opcje 1, 2a, 2b i 3. W podejściu komponentowym wybierana jest odpowiednia metoda spośród opcji 1, 2a i 2b. W podejściu do produktu narkotykowego opcja 3 jest używana do konwersji w celu oceny gotowego produktu. (Szczegółowe informacje na temat oceny patrz sekcja 7 wytycznych.)

3.3. Kontrola zanieczyszczeń żywiołowych

Wytyczne określają próg kontrolny jako 30% wartości PDE. Jeśli poziom jakiegokolwiek zanieczyszczenia elementarnego jest niższy niż próg kontrolny, nie jest wymagana dodatkowa kontrola. Jeśli poziom prawdopodobnie przekroczy próg kontrolny, ale jest niższy niż wartość PDE, konieczne jest podjęcie działań w celu obniżenia poziomu. Przykładowe środki zaradcze obejmują kontrolę nadrzędną, resekcję komponentów oraz system kontenera i zamknięcia oraz ustanowienie specyfikacji.

Jeżeli poziom zanieczyszczenia przekracza wartość PDE, wymagane są dalsze środki zaradcze. Jeśli jednak nie są dostępne technicznie wykonalne środki zaradcze, poziom może być akceptowany w określonych warunkach, takich jak pokazano w metodach szkolenia, moduł 6 poprzez wyjaśnienie uzasadnienia.

4. Ocena pierwotna przez badania przesiewowe

Dostępnych jest wiele metod oceny ryzyka. Podczas stosowania podejścia do produktu narkotykowego do przeprowadzenia oceny, pierwszym krokiem jest zbieranie danych ilościowych na temat zanieczyszczeń elementarnych w produkcie leczniczym, a następnie identyfikacja docelowych elementów docelowych. Jeśli dostępne dane ilościowe dotyczące zanieczyszczeń elementarnych są niewystarczające, konieczne jest faktyczne oszacowanie ich w produkcie leczniczym. Skuteczną metodą zwężenia elementów docelowych jest zastosowanie analizy badań przesiewowych w celu porównania maksymalnych dopuszczalnych progów kontroli stężenia dla 24 elementów docelowych wymienionych w ICH Q3d.

Dopuszczalne stężenia obliczono, dzieląc pozajelitowe wartości PDE przez maksymalne dzienne spożycie (2 ml) w opcji 3. W tym przypadku granicę kwantyfikacji ustalono na 10% dozwolonych stężeń lub niższych. W przypadku elementów, dla których dozwolone stężenie jest szczególnie wyższe niż w innych pierwiastkach, takich jak chrom, zanieczyszczenie zanieczyszczeniami elementarnymi można sprawdzić, oceniając jego granicę w pomiarze przy niższych stężeniach, jak w przypadku innych pierwiastków.

Ponadto dozwolone stężenie różni się w zależności od różnych elementów docelowych, jak wskazano w przykładzie; Dlatego łatwiej będzie przygotować standardowe roztwory, stosując dostępne w handlu mieszane standardowe roztwory, których stężenia są wstępnie skorygowane do wymagań ICH Q3D w celu pominięcia prac rozcieńczenia i zapewnienia wysokiej dokładności.

W tym przypadku PB i SB wykryto na poziomach wyższych niż ich odpowiednie progi kontrolne; Dlatego wydaje się, że konieczna jest dodatkowa kontrola, w tym identyfikacja źródeł zanieczyszczenia, kontrola w górę i, w razie potrzeby, ustanowienie specyfikacji tego produktu.

W przypadku produktów pozajelitowych istnieją obawy nie tylko o zanieczyszczenia żywiołowe w produkcie leczniczym, ale także ryzyko wymywania komponentów materiału pakietu w okresie trwałości produktu lecznika. Ryzyko zanieczyszczenia z pojemnika i systemu zamykania musi być osobno oceniane na podstawie danych testowych z testów stabilności i testów w ciężkich warunkach lub informacji zebranych od producentów komponentów.

5. Wniosek

Na przykład ocena badań przesiewowych w celu wyjaśnienia zawartości oceny ryzyka została opisana jako produkt pozajelitowy. Istnieją różne obudowy do oceny ryzyka zanieczyszczeń elementarnych w zależności od drogi podawania, komponentów i innych czynników, wymagających działań zgodnie z różnymi sytuacjami. Zaleca się, aby producent odwołał się nie tylko do wytycznych, ale także do innych różnych źródeł informacji, takich jak moduły szkoleniowe, które pokazują szczegóły i dane literatury na temat substancji substancji substancji skromnych używanych poza Japonią. Należy zauważyć, że jak opisano w sekcji 2, produkty lecznicze JP i produkty narkotykowe inne niż JP są zobowiązane do spełnienia wymagań kontroli zanieczyszczeń elementarnych w oparciu o powiadomienie wytycznych i przepisów w nowej farmakopei, w ciągu 36 miesięcy po 36 miesiącach po Egzekwowanie oficjalnego ogłoszenia JP XVIII.